Neue Wege bei Diabetes bzw. Adipositas: Orale GLP-1-Rezeptoragonisten und duale Agonisten vielversprechend in Studien

Ute Eppinger, medscape
22. September 2025


Wien – Mit den GLP-1-basierten „Abnehmspritzen“ begann eine neue Ära der Adipositas-Therapie. Nun rücken orale Präparate und duale Agonisten in den Fokus. Auf der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2025 haben Forscher aktuelle Studiendaten präsentiert.

Orforglipron – ein oraler GLP-1-Rezeptor-Agonist
Bei Orforglipron handelt es sich um einen oral verfügbaren GLP-1-Rezeptoragonisten, der in einer Dosis von 25 mg bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas zu einem signifikant stärkeren Gewichtsverlust führt als Placebo (Medscape hat berichtet).

Bereits im August hatte der Hersteller Ergebnisse einer Phase-3-Studie veröffentlicht: Teilnehmende verloren unter Orforglipron im Durchschnitt 12,4% ihres Körpergewichts – ein Effekt, der nahe an die Resultate mit injizierbarem Semaglutid heranreicht (Medscape hat berichtet).


Bekannt ist, dass höhere Semaglutid-Dosen zwar mit einem stärkeren Gewichtsverlust, aber auch mit einer höheren Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen einhergehen. Vor diesem Hintergrund richtet sich die Forschung zunehmend auf neue Wirkstoffgenerationen und auf Kombinationstherapien, die Effektivität und Verträglichkeit besser in Einklang bringen sollen.

Cagrilintid und Semaglutid: Gewichtsverlust von über 22%
Cagrilintid, ein Analogon des Peptidhormons Amylin, verzögert die Magenentleerung und verstärkt das Sättigungsgefühl. In der REDEFINE-1-Studie untersuchen Forscher die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus 2,4 mg Semaglutid (Sema) und 2,4 mg Cagrilintid (Cagri) zur Behandlung von Übergewicht bzw. Adipositas.



Sie hoffen nicht nur, dass Cagri/Sema, das wie Semaglutid 1-mal wöchentlich subkutan gespritzt wird, noch besser wirkt, sondern auch, dass die Kombination mit dem Amylinanalogon eine „gesündere“ Gewichtsreduktion herbeiführen könnte, indem mehr Muskelmasse erhalten bleibt als bei einem Inkretinmimetikum als Monotherapie. Darüber hat Prof. Dr. W. Timothy Garvey, University of Alabama at Birmingham, USA, berichtet.


An der REDEFINE-1-Studie nahmen insgesamt 3.417 Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas, jedoch ohne Diabetes, teil. Die Mehrheit der Probanden war weiblich (66,4%) und weiß (70,8%). Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren, das mittlere Körpergewicht bei 106,6 kg. Der durchschnittliche Body-Mass-Index (BMI) betrug 37,9 kg/m², der Taillenumfang 114,1 cm. Eingeschlossen wurden Personen mit einem BMI von mindestens 30 kg/m² – oder ab 27 kg/m², wenn zusätzlich mindestens eine Adipositas-assoziierte Begleiterkrankung vorlag.

Über einen Zeitraum von 68 Wochen erhielten die Teilnehmenden wöchentlich entweder die Kombination aus Cagrilintid und Semaglutid (je 2,4 mg), 2,4 mg Semaglutid allein, 2,4 mg Cagrilintid allein oder ein Placebo. Alle Gruppen nahmen zusätzlich an Lebensstilinterventionen teil.

Die Ergebnisse fielen deutlich zugunsten der Kombinationstherapie aus: Unter Cagri/Sema kam es zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von -20,4%. Zum Vergleich: Unter Semaglutid allein betrug die Reduktion -14,9%, unter Cagrilintid allein -11,5%, unter Placebo lediglich -3 %. Wurden ausschließlich therapietreue Patienten berücksichtigt, lag der mittlere Gewichtsverlust unter Cagri/Sema sogar bei -22,7%.


Am häufigsten traten gastrointestinale Beschwerden auf: 54% der Patienten in der Cagri-Gruppe waren betroffen, gegenüber 39,9% unter Placebo. Zu den typischen gastrointestinalen Nebenwirkungen gehörten Übelkeit (23,8% vs. 12,6%), Verstopfung (20,5% vs. 11,6%), Durchfall (15,2% vs. 12,1%) und Erbrechen (7% vs. 4,1%).

„Bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas ohne Diabetes führte die Behandlung mit Cagri 2,4 mg im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des Körpergewichts und des Taillenumfangs bei einem günstigen Sicherheitsprofil“, fasst Garvey die Ergebnisse zusammen.


Oraler GLP-1-Rezeptoragonist HRS-7535 senkt HbA1c bei Typ-2-Diabetes
Weiter ging es beim Kongress mit dem neuartigen, oral verfügbaren, niedermolekularen GLP-1-Rezeptoragonist HRS-7535. Er zeigt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eine signifikante Verbesserung der Blutzuckerkontrolle.

Untersucht wurde die Substanz bei Personen, die trotz einer Therapie mit Metformin und einem SGLT2-Hemmer nicht ausreichend eingestellt waren. „HRS-7535 weist ein Sicherheitsprofil auf, das mit anderen GLP-1-Rezeptoragonisten übereinstimmt“, erklärte Prof. Dr. Meng Ren vom Sun Yat-sen Memorial Hospital in China.

HRS-7535 befindet sich in der Entwicklung zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas. In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-2-Studie wurden 155 chinesische Teilnehmer untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei 54 Jahren, 64,5% waren männlich. Das mittlere Körpergewicht betrug 69,9 kg, der durchschnittliche BMI 25,7 kg/m² und der mittlere HbA1c-Ausgangswert 8,5%.


Vor Beginn der Behandlung erhielten die Probanden 2 Wochen lang HRS-7535-Placebos sowie Henagliflozin-Metformin-Retardtabletten. Anschließend erfolgte die Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 auf 3 Gruppen: 30 mg HRS-7535, 60 mg HRS-7535 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes nach 16 Wochen.

Nach 16 Wochen zeigte sich eine mittlere HbA1c-Reduktion von -1,5% in der 30-mg-Gruppe und -1,8% in der 60-mg-Gruppe, während der Rückgang unter Placebo lediglich -0,4% betrug (p < 0,0001 für beide HRS-7535-Dosierungen gegenüber Placebo). Besonders deutlich fiel der Effekt bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von über 8,5% aus: Hier sank der Wert um -1,6% (30 mg) bzw. -2,6% (60 mg), verglichen mit -0,7% unter Placebo.

Auch das Körpergewicht veränderte sich leicht: In der 30-mg-Gruppe betrug die Reduktion -1,6%, in der 60-mg-Gruppe -2,4%, während die Placebo-Gruppe -0,7% erreichte.

Nebenwirkungen traten erwartungsgemäß häufig auf: 74,5% der Probanden in der 30-mg-Gruppe und 75% in der 60-mg-Gruppe berichteten über mindestens ein unerwünschtes Ereignis, gegenüber 56,9% unter Placebo.

Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer. Am häufigsten genannt wurden Übelkeit (13%), Erbrechen (11,7%), erhöhte Lipasewerte (11,0%) und verminderter Appetit (5,8 %). Hypoglykämien wurden bei 5 Patienten (5,8 %) in den HRS-7535-Gruppen sowie bei 1 Patient (2%) unter Placebo dokumentiert; alle Fälle waren mild (Grad 1).

„Unsere Daten unterstützen die weitere klinische Entwicklung von HRS-7535 zur Behandlung von Typ-2-Diabetes“, so Ren.


Frauen profitieren stärker von GLP-1-Analoga als Männer
Patientinnen sprechen offenbar besser auf eine Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten an als Patienten. Darauf weist eine multizentrische, retrospektive Längsschnittstudie hin, die Dr. Marella Marassi von der University of Padua vorgestellt hat.

In die Untersuchung wurden 7.847 Patienten mit Typ-2-Diabetes einbezogen, die in 18 italienischen Diabeteszentren eine GLP-1-RA-Therapie begonnen hatten. Die Teilnehmenden wurden nach ihrem selbst angegebenen Geschlecht stratifiziert; 4.705 (60%) waren Männer.

Beide Gruppen waren hinsichtlich Alter, Diabetesdauer und mittlerem HbA1c-Ausgangswert (8,0%) vergleichbar. Unterschiede zeigten sich jedoch beim Ausgangs-BMI – dieser war bei Frauen höher – sowie bei Begleiterkrankungen: Frauen hatten weniger mikro- und makrovaskuläre Komplikationen.


Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren nahmen Frauen im Schnitt signifikant stärker ab als Männer: Die durchschnittliche Differenz (in Klammern: ± Standardfehler) betrug -1,0 (0,2) kg (p < 0,001). Auch nach progressiver Anpassung für geschlechtsspezifische Unterschiede blieb dieser Effekt bestehen (vollständig angepasste mittlere Differenz: -1,1 (0,2) kg; p < 0,001). Der Befund war über alle untersuchten GLP-1-RA hinweg konsistent und blieb auch nach Berücksichtigung der gewichtsangepassten Dosierungen bestehen.

Am deutlichsten war der Unterschied bei injizierbarem Semaglutid: Frauen verloren im Schnitt 2,4 kg mehr als Männer. Zudem erreichten mehr Frauen als Männer eine klinisch relevante Gewichtsabnahme: ≥ 5% ihres Ausgangsgewichts reduzierten 66,5% der Frauen versus 58,0% der Männer (p < 0,001), eine Abnahme von ≥ 10 % erreichten 40,0% der Frauen gegenüber 30,7% der Männer (p < 0,001).

Bei den glykämischen Parametern zeigten sich dagegen keine Unterschiede: Die HbA1c-Reduktion unterschied sich zwischen den Geschlechtern nicht signifikant (mittlere Differenz: 0,4 mmol/mol; p = 0,21). Auch beim Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) war kein Unterschied festzustellen (p = 0,78).