Maren Schenk, Medscape


Das Immunsystem bei Krebspatienten ist oft weniger effektiv, da Tumoren Umgehungsstrategien entwickeln oder sich vor dem Immunsystem "verstecken". Eine der derzeit effektiven Gegenstrategien gegen Immuntoleranz bei Krebs sind Checkpoint-Inhibitoren, die "Bremsen" im Immunsystem wieder lösen. Zahlreiche Medikamente aus dieser Gruppe sind inzwischen in der Krebstherapie etabliert.

Eine weitere Strategie, in die große Hoffnungen gesteckt werden, ist die CAR-T-Zelltherapie. Man verabreicht Patienten eigene Immunzellen, die außerhalb des Körpers mit Genen für therapeutisch wichtige Rezeptormoleküle ausgestattet wurden, sogenannte adoptive zelluläre Immuntherapien. Ein Beispiel für solche Immuntherapien ist die CAR-T-Zelltherapie, bei der T-Zellen verwendet werden. Diese Gen- und Zelltherapie ist allerdings sehr aufwändig und teuer.

Wie sich CAR-T-Zellen effizienter und kostengünstiger produzieren lassen und effektiver wirken könnten, erklärte Dr. Patrick Schmidt bei einer Veranstaltung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg im Vorfeld des Weltkrebstages am 4. Februar [1]. Der Immunologe von der Abteilung Medizinische Onkologie des Universitätsklinikums Heidelberg leitet am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) die Arbeitsgruppe CAR Development.

"Lebende Medikamente"
Bei einer CAR-T-Zelltherapie werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten isoliert und außerhalb des Körpers gentechnisch modifiziert. "Wir bringen ein neues Gen in die T-Zellen hinein, so dass diese Immunzellen dann einen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Oberfläche exprimieren", erklärte Schmidt. "Die CAR-T-Zellen werden im Labor massiv expandiert und dem Patienten wieder infundiert. Diese attackieren im besten Fall zu gezielt die Tumorzellen. Die führt dann zum Tod der Tumorzellen", so Schmidt. Denn die neu programmierten CAR-T-Zellen erkennen und bekämpfen Tumorzellen, die vorher für das Immunsystem "unsichtbar" waren.

Entwicklung der CAR-T-Zelltherapie
"1989 wurde das Prinzip der CAR-T-Zelltherapie entwickelt, 2011 wurden die ersten klinischen Studien in den USA durchgeführt, 2017 wurde die erste CAR-T-Zelltherapie von der FDA zugelassen", berichtete Schmidt. Seit 2018 sind die ersten kommerziellen Präparate auch in Deutschland erhältlich. "Inzwischen sind CAR-T-Zellen klinisch etabliert und die 3. Generation von CAR-Ts auf dem Markt."


Mit dieser Immuntherapie werden aber bisher nur Patienten behandelt, bei denen andere Therapieoptionen versagt haben. Eingesetzt werden CAR-T-Zellen bei Leukämien, Lymphomen und multiplem Myelom. Zugelassen sind bisher 5 kommerzielle Produkte.

"Es handelt sich bei der CAR-T-Zelltherapie um eine neue Medikamentenklasse, lebende Medikamente", erklärte Schmidt. Denn wenn eine CAR-T-Zelle an eine Tumorzelle bindet, induziert dies die Aktivierung der CAR-T-Zelle und die zytotoxische Abtötung der gebundenen Tumorzelle, aber auch die Proliferation der CAR-T-Zelle. "So können aus einer CAR-T-Zelle im Patienten sehr viele CAR-T-Zellen werden."

CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren?
Mittlerweile zeigt sich: Die Real-World-Daten spiegeln die Ergebnisse von Zulassungsstudien wider. So können bei Leukämien bei bis zu 85% komplette Remissionen erreicht werden, bei Lymphomen immerhin rund 40%.

Bisher gibt es jedoch noch keine guten klinischen Ergebnisse mit der CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren, sagte Schmidt. Ein möglicher Grund: Der Tumor schaffe sich ein Mikromilieu, in dem er sich verstecke vor T-Zellen und auch CAR-T-Zellen ? und unbeschäftigte CAR-T-Zellen verschwinden irgendwann, Stichwort Zelltod. Außerdem konnten für solide Tumore bisher noch nicht viele Zielstrukturen, die nur auf Krebszellen, aber nicht auch auf gesunden Zellen vorkommen, für eine CAR-T-Zelltherapie identifiziert werden.

"Aber es gibt einen Silberstreif am Horizont", so Schmidt. So entwickelt derzeit BioNTech eine "CAR-T-Zelltherapie plus Boosterung der CAR-T-Zellen". Ende 2021 startete eine Phase-1/2-Studie mit deren CAR-T-Zelltherapie-Kandidaten BNT211, allein und in Kombination mit einem mRNA-Impfstoff (CARVac), der die Vermehrung und Lebensdauer sowie die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen in vivo unterstützt, ?die CAR-T-Zellen also boostert?, erklärte Schmidt.

Zielmolekül für die CAR-T-Zelltherapie ist das tumorspezifische Antigen Claudin-6 (CLDN6), das in mehreren soliden Tumoren exprimiert wird, z.B. Ovarial- und Uteruskarzinom, Hoden- und Lungenkrebs. CARVac könnte als CAR-T-Zell-amplifizierender RNA-Impfstoff breit eingesetzt werden, um die therapeutische Wirksamkeit von CAR-T-Zellen zu verbessern, schreibt BioNTech.

Schmidt berichtete, dass Zwischenergebnisse aus der Phase-1/2-Studie ?partielle Remissionen zeigten bei Tumoren, die bisher gegen CAR-T-Zellen blind waren?. Die Erhöhung der Persistenz durch konstantes Triggering der CAR-T-Zellen in Lymphknoten durch den mRNA-Impfstoff habe dazu geführt, dass die CAR-T-Zellen länger im Körper zirkulieren und damit effizienter den Tumor bekämpfen könnten.

Warum noch keine flächendeckende Anwendung?
Auch in Heidelberg werden CAR-T-Zelltherapien durchgeführt ? ?allerdings nur bei einer schwach 2-stelligen Patientenzahl pro Jahr?, so Schmidt. ?Das sind deutlich weniger als Patienten, die tatsächlich für CAR-T-Therapien in Frage kämen.? Ein Grund dafür: CAR-T-Zellen sind extrem aufwendig herzustellen.

Derzeit beträgt die Vene-zu-Vene-Zeit ca. 4 Wochen, teilweise länger. Dr. Patrick Schmidt
Der Herstellungsprozess muss den GMP-Regeln folgen (good manufacturing practice). Es sind z.B. große Reinräume nötig, die nur wenige Personen betreten dürfen, die gut geschult sein müssen. So sei keine Produktion in Masse möglich, erklärte Schmidt. Auch die großen Firmen, die CAR-T-Zelltherapien anbieten, haben nur wenige Herstellzentren. Dies führt dazu, dass T-Zellen, die Patienten in Heidelberg entnommen und gefroren in die USA geschickt werden, dort genetisch modifiziert und wieder gefroren zurückgeschickt werden.

?Derzeit beträgt die Vene-zu-Vene-Zeit ca. 4 Wochen, teilweise länger?, sagte Schmidt. Dies sei für manche Patienten, die sich im Endstadium einer Tumorerkrankung befinden, zu lang. Die komplizierte Logistik, das mehrmalig Einfrieren und Auftauen der Zellen, lange Wartelisten bei den Herstellzentren ? all dies mache diese Therapieform aufwendig ? und dadurch auch teuer.

?Große Herstellzentren haben mittlerweile schon Niederlassungen in Frankreich oder Spanien, möglicherweise auch demnächst in Deutschland?, berichtete Schmidt. Aber weiterhin sei bei einem Transportweg über 1 Stunde ein Einfrieren nötig. Ein zweimal eingefrorenes und aufgetautes Zellprodukt sei aber nicht so gut wie frisches Zellmaterial.


Demnächst dezentralisierte Herstellung von CAR-T-Zellen?
?Wir wollen deshalb in nächsten Jahren eine dezentralisierte Herstellung aufbauen?, sagte Schmidt. ?Dort, wo appliziert wird, sollte auch hergestellt werden ? optimalerweise an den großen Unikliniken hierzulande.? Ziel sei, dort ?Frischprodukte? herzustellen und zu verabreichen, GMP-gerecht, nahe am Patientenbett.

?Das führt dann automatisch auch zu einer Kostenreduktion, da die komplizierte Logistik nicht mehr nötig ist?, so Schmidt. Außerdem könne die Behandlung/CAR-T-Zelltherapie dann schon nach rund 2 Wochen stattfinden, da die Transportzeiten in die/aus den USA wegfallen.

Es gäbe inzwischen Geräte, die CAR-T-Zellen komplett in einem geschlossenen Beutelsystem vollautomatisiert produzieren. Ein solches soll auch in Heidelberg zum Einsatz kommen. ?Schon bald sollen Frischprodukte für Patienten in Heidelberg hergestellt werden und in einer kleinen Phase-1-Studien getestet werden.?

Alternative Vektoren ? schneller und effektiver?
Eine CAR-T-Zelltherapie von einem pharmazeutischen Unternehmen kostet 300.000 bis 340.000 ? pro Patient. ?Den größten Teil der Kosten, rund 2 Drittel, macht dabei der virale Vektor aus, der für die genetische Manipulation der T-Zellen genutzt wird, meist ein Lentivirus?, berichtete Schmidt.

Es gebe mehrere Ansätze, um Kosten zu sparen und die Herstellung sicherer, einfacher und schneller zu machen: Beispielsweise wird derzeit der Einsatz von Nukleasen, mRNA und CRISPR/Cas statt eines Virus als Vektor zur Genübertragung in klinischen Studien getestet. ?Unser Ansatz ist komplett anders: Wir haben am DKFZ einen neuen Vektor entwickelt, der komplett nur auf kleinen DNA-Sequenzen basiert und ohne virale Bestandteile auskommt?, sagte Schmidt. ?Für diesen Vektor haben wir rund ein Zehntel der bisherigen Kosten taxiert.?

Dieser neuartige Nano-Vektor, ein Plasmid, integriert nicht ins Erbgut und löst so keine Mutationen aus ? eine Gefahr bei den sonst als Vektor benutzten Retroviren. Die Forscher entwickelten das DNA-Konstrukt so, dass es sich im Zellkern autonom vermehrt und bei der Zellteilung auf die Tochterzellen übertragen wird. Sie entfernten problematische DNA-Komponenten, die Immunreaktionen in T-Zellen auslösen können, so dass das Plasmid nicht sofort abgebaut wird, und steigerten die Effizienz, mit der das übertragene Gen in der T-Zelle abgelesen wird.

Eine CAR-T-Zelltherapie von einem pharmazeutischen Unternehmen kostet 300.000 bis 340.000 ? pro Patient. Dr. Patrick Schmidt
Mit einem halbautomatischen Produktionssystem konnten innerhalb von einer Woche genügend CAR-T-Zellen generiert werden, die das synthetische Rezeptorprotein exprimieren, um Patienten zu behandeln. Bei einem Virus-basierten Verfahren müsse man dagegen mit einer Herstellungszeit von etwa 2 bis 3 Wochen rechnen, so Schmidt.

?Das Nano-S/MARt-Vektor-Konstrukt mit therapeutischem CAR-Gen kann mit Elektroporation schnell und einfach auf T-Zellen übertragen werden?, berichtete Schmidt. ?Die T-Zellen nehmen unseren neuen Vektor auf und exprimieren dann CARs an ihrer Oberfläche "effizienter und besser als virale Vektoren."

Die mit dem Nano-S/MARt-Vektor produzierten CAR-T-Zellen bekämpfen Tumorzellen effektiver als die mit einem Lentivirus generierten Vergleichs-CAR-T-Zellen. Das zeigten Experimente in der Kulturschale und in Mäusen. "Die Ergebnisse wurden veröffentlicht. Jetzt sind wir dabei, patientenkompatible CAR-T-Zellen herzustellen, die wir an Krebspatienten testen werden", sagte Schmidt. Die Heidelberger Wissenschaftler wolle mehrere CAR-T-Produkte herstellen, je nachdem, was der Patient für seine spezifische Erkrankung benötigt. Dabei seien sie nicht festgelegt auf einen CD-19-CAR.