Montag, 22. Mai 2023
Neue Möglichkeiten zur Therapie bei Fettleber und Fettleberentzündung – diese Medikamente sind vielversprechend
che2001, 23:31h
Ute Eppinger, Medscape
INTERESSENKONFLIKTE 22. Mai 2023
Berlin – Die Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) gilt mit einer Prävalenz von bis zu 30% in den meisten Industrienationen als die häufigste chronische Lebererkrankung. Die Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) weist eine Prävalenz von 3% auf – Tendenz steigend. Bislang beschränkt sich die Therapie der NAFLD und NASH primär auf eine Gewichtsabnahme, Änderung der Ernährung und Bewegung. Eine zugelassene medikamentöse Therapie für NAFLD und NASH gibt es nicht.
Gleichwohl reduzieren einige neue Medikamente den Fettgehalt der Leber und Kombinationen von metabolischen und antifibrotischen Wirkstoffen könnten additive Effekte auf die Leberfibrose aufweisen, berichtete Prof. Dr. Michael Roden von der Klinik für Endokrinologie und Diabetologie der Universität Düsseldorf. Auf dem Kongress der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) in Berlin gab Roden einen Überblick über neue Entwicklungen [1].
Wirkstoffe gegen Steatose und Entzündung
Einige Wirkstoffe aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2-Hemmer verbessern Steatose und NASH, wenn auch nicht die Fibrose, und werden bei Vorliegen eines Typ-2-Diabetes in der 2022 publizierten S2k-Leitlinie Nichtalkoholische Fettlebererkrankungen der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DVGS) empfohlen.
Auch der PPAR-Agonist Pioglitazon führt in einigen Studien zu einer Reduktion von Steatose und Entzündung, zeigt aber keinen Einfluss auf die Fibrose. Allerdings wird das Mittel aufgrund seiner extrahepatischen Effekte (Ödeme, Frakturen, erhöhtes Risiko für Harnblasenkarzinome) in Deutschland kaum verwendet und wird auch in der S2k-LL nicht empfohlen.
Unter SGLT2-Hemmern deutliche Abnahme des Leberfetts
Für Patienten mit NAFLD und Typ-2-Diabetes (ohne Zirrhose, d.h. bei beginnender bis mittelgradiger Fibrose bis maximal Fibrosegrad F3) wird in der S2k-LL die Gabe der GLP-1 Analoga Liraglutid oder Semaglutid empfohlen. Von den SGLT2-Hemmern kommen Empagliflozin und Dapagliflozin infrage.
Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (NAFLD F4) wird die Gabe von Metformin empfohlen. Für Patienten mit NAFLD und Dyslipidämien wird in der S2k-LL zur Gabe von Statinen geraten, Patienten mit NAFLD und Adipositas sollten Liraglutid oder Semaglutid erhalten.
Wie Roden berichtete, kommt es in den meisten Studien mit SGLT2-Hemmern zu einer deutlichen Abnahme des Leberfettgehaltes – je nach Studie liegt der relative Anteil zwischen 13% für Dapagliflozin und 38% für Canagliflozin. Auch Empagliflozin reduziert signifikant das Leberfett, unabhängig von einer Gewichtsabnahme der Probanden. Die Effekte auf die Insulinresistenz allerdings sind heterogen und finden sich nicht in allen Studien, so Roden.
Auch GLP-1-Analoga verbessern Steatose und NASH: Die Ergebnisse der LEAN-Studie zeigen, dass unter Liraglutid die Steatohepatitis abklang und die Fibroseprogression unter Liraglutid geringer war als unter Placebo.
Eine größere Studie mit 320 NASH-Patienten kam zu ähnlichen Ergebnissen: Semaglutid führte bei einem signifikant höheren Prozentsatz (p < 0,001) der Patienten zu einem Abklingen der NASH als Placebo.
Man kann aber aus den Ergebnissen schließen, dass man Semaglutid bei Patienten mit Adipositas und Leberzirrhose zumindest erwägen kann. Prof. Dr. Michael Roden
In einer im März erschienenen Arbeit wurde untersucht, ob es sinnvoll ist, auch Patienten mit NASH und Leberzirrhose mit Semaglutid zu behandeln. Die Ergebnisse zeigen, dass der GLP-1-Rezeptor-Agonist zwar die Steatose positiv beeinflusst, die Lebersteifigkeit hingegen nicht verbessern kann und sich auch histologisch kein signifikanter positiver Effekt zeigt.
„Man kann aber aus den Ergebnissen schließen, dass man Semaglutid bei Patienten mit Adipositas und Leberzirrhose zumindest erwägen kann. Die Sicherheit des Präparates für diese Patienten lässt sich aus den Studienergebnissen durchaus ableiten“, sagte Roden.
Die COMBAT T2 NASH-Studie: Semaglutid plus Empagliflozin
In der COMBAT T2 NASH-Studie (COMBined Active Treatment in Type 2 diabetes with NASH) wird untersucht, ob die Kombinationstherapie mit Empagliflozin und Semaglutid bzw. die Therapie mit Empagliflozin allein zu einer Rückbildung der NASH führt und die Progression einer Leberfibrose verhindert.
Im Rahmen der deutschen Zentren der Diabetesforschung wird COMBAT T2 NASH gemeinsam als deutsche Studie bundesweit organisiert und an 40 Standorten durchgeführt. Roden wies daraufhin, dass die Einschlussphase für die Studie noch laufe und warb dafür, Patienten mit Typ-2-Diabetes und NASH an der rein wissenschaftsgetriebenen Studie einzuschreiben (Kontakt: sabine.kahl@ddz.de).
Die medikamentöse Behandlungsphase erstreckt sich über 48 Wochen, schließt eine tägliche Tabletteneinnahme und eine wöchentliche Injektion unter die Haut ein.
Aus der Kombination von metabolischen und antifibrotischen Wirkstoffen erhofft man sich additive Effekte auf die Leberfibrose. Derzeit werden verschiedene Kombinationstherapien untersucht.
Beispielsweise die Phase-2-Studie mit Semaglutid + Cilofexor + Firsocostat. In einer ersten Analyse im September 2022 zeigte sich die Kombinatuion bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Fibrose im Allgemeinen als gut verträglich. In explorativen Wirksamkeitsanalysen führte die Kombination im Vergleich zu Semaglutid allein zu Verbesserungen der Lebersteatose.
Weil es sich um eine kleine offene Studie handelt, sind aber doppelblinde placebokontrollierte Studien mit entsprechender Patientenzahl erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit realistisch zu bewerten. Weitere laufende Kombinationsstudien mit SGLT2-Hemmern sind eine Phase-2-Studie mit Tofogliflozin + Pemafibrate und eine Phase-2-Studie mit Licogliflozin + Tropifexor.
Obeticholsäure, Resmetirom und Tirzepatid
Neue Wirkstoffe wie Obeticholsäure (OCA) und Resmetirom könnten trotz derzeit noch nicht eindeutiger Effekte die Zulassung anstreben, berichtete Roden. Für Patienten mit primärer biliärer Cholangitis ist OCA bereits seit 2017 auf dem Markt. NAFLD wäre jedoch ein deutlich größeres Indikationsgebiet. Obeticholsäure ist ein selektiver Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist, der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird.
Die Zwischenanalyse der REGENERATE-Studie hatte unter 25 mg Obeticholsäure eine klinisch signifikante histologische Verbesserung bei Patienten mit NASH gezeigt. „Obeticholsäure kann die Fibrose verbessern, dieser antifibrotische Effekt macht diese Substanz spannend“, sagte Roden.
Allerdings sind die Nebenwirkungen nicht unerheblich. Sehr intensiver Juckreiz tritt häufig auf und führt in Patientengruppe mit der höchsten Dosis zu signifikanten Abbruchraten. Auch kann es unter OCA zu einem transienten LDL-C-Anstieg, zu einer HDL-C-Reduktion und zu einem transienten HbA1C-Anstieg bei Typ-2-Diabetes kommen.
… Tirzepatid ist eine Zukunftsoption. Prof. Dr. Michael Roden
Roden erinnerte auch daran, dass der Hersteller Ende September 2022 bekannt gegeben hatte, dass der primäre Endpunkt in REVERSE zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von OCA nicht erreicht werden konnte. Die Daten, betonte Roden, seien deshalb noch offen.
Resmetirom, ein leberspezifisch wirkender Agonist am Thyroid-Hormon-Rezeptor-beta (THR-beta), spielt u.a. beim Aufbau von Leberfett eine Rolle. Nach Einschätzung Rodens auch eine Substanz, die möglicherweise bald auf den Markt kommen könnte.
Die Ergebnisse einer Phase-2-Studie zeigen, dass es unter Resmetirom zu einer dosisabhängigen, deutlichen Reduktion des Leberfettgehaltes kommt. Als unerwünschte Nebenwirkungen treten Diarrhoe (meist nur initial) und Übelkeit auf. Es zeigen sich keine Effekte auf kardiovaskuläre Marker, Glykämie oder auf die Knochendichte.
Große Hoffnungen setzt man auf den GIP-/GLP-1-Rezeptor-Agonisten Tirzepatid, der Ende September 2022 gegen Typ-2-Diabetes zugelassen wurde.
Aufgrund seines dualen Wirkmechanismus wird der Co-Agonist auch als Twincretin bezeichnet. „Tirzepatid reduziert aufgrund der effektiven Gewichtsreduktion ebenso den Leberfettgehalt, wir erwarten uns davon sehr viel“, sagte Roden.
In der SURPASS-3-Studie kam es unter Tirzepatid – verglichen mit Insulin – zu einer signifikanter Gewichtsreduktion und eine Reduktion des Leberfetts. „Man muss allerdings sagen, dass die Vergleichsgruppen derzeit nicht wirklich ausbalanciert sind. Insulin ist nicht der optimale Vergleichspartner, aber Tirzepatid ist eine Zukunftsoption“, schloss Roden.
https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4912499?ecd=WNL_mdplsfeat_230522_mscpedit_de&uac=389796AZ&impID=5451325&faf=1#vp_3
INTERESSENKONFLIKTE 22. Mai 2023
Berlin – Die Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) gilt mit einer Prävalenz von bis zu 30% in den meisten Industrienationen als die häufigste chronische Lebererkrankung. Die Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) weist eine Prävalenz von 3% auf – Tendenz steigend. Bislang beschränkt sich die Therapie der NAFLD und NASH primär auf eine Gewichtsabnahme, Änderung der Ernährung und Bewegung. Eine zugelassene medikamentöse Therapie für NAFLD und NASH gibt es nicht.
Gleichwohl reduzieren einige neue Medikamente den Fettgehalt der Leber und Kombinationen von metabolischen und antifibrotischen Wirkstoffen könnten additive Effekte auf die Leberfibrose aufweisen, berichtete Prof. Dr. Michael Roden von der Klinik für Endokrinologie und Diabetologie der Universität Düsseldorf. Auf dem Kongress der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) in Berlin gab Roden einen Überblick über neue Entwicklungen [1].
Wirkstoffe gegen Steatose und Entzündung
Einige Wirkstoffe aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2-Hemmer verbessern Steatose und NASH, wenn auch nicht die Fibrose, und werden bei Vorliegen eines Typ-2-Diabetes in der 2022 publizierten S2k-Leitlinie Nichtalkoholische Fettlebererkrankungen der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DVGS) empfohlen.
Auch der PPAR-Agonist Pioglitazon führt in einigen Studien zu einer Reduktion von Steatose und Entzündung, zeigt aber keinen Einfluss auf die Fibrose. Allerdings wird das Mittel aufgrund seiner extrahepatischen Effekte (Ödeme, Frakturen, erhöhtes Risiko für Harnblasenkarzinome) in Deutschland kaum verwendet und wird auch in der S2k-LL nicht empfohlen.
Unter SGLT2-Hemmern deutliche Abnahme des Leberfetts
Für Patienten mit NAFLD und Typ-2-Diabetes (ohne Zirrhose, d.h. bei beginnender bis mittelgradiger Fibrose bis maximal Fibrosegrad F3) wird in der S2k-LL die Gabe der GLP-1 Analoga Liraglutid oder Semaglutid empfohlen. Von den SGLT2-Hemmern kommen Empagliflozin und Dapagliflozin infrage.
Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (NAFLD F4) wird die Gabe von Metformin empfohlen. Für Patienten mit NAFLD und Dyslipidämien wird in der S2k-LL zur Gabe von Statinen geraten, Patienten mit NAFLD und Adipositas sollten Liraglutid oder Semaglutid erhalten.
Wie Roden berichtete, kommt es in den meisten Studien mit SGLT2-Hemmern zu einer deutlichen Abnahme des Leberfettgehaltes – je nach Studie liegt der relative Anteil zwischen 13% für Dapagliflozin und 38% für Canagliflozin. Auch Empagliflozin reduziert signifikant das Leberfett, unabhängig von einer Gewichtsabnahme der Probanden. Die Effekte auf die Insulinresistenz allerdings sind heterogen und finden sich nicht in allen Studien, so Roden.
Auch GLP-1-Analoga verbessern Steatose und NASH: Die Ergebnisse der LEAN-Studie zeigen, dass unter Liraglutid die Steatohepatitis abklang und die Fibroseprogression unter Liraglutid geringer war als unter Placebo.
Eine größere Studie mit 320 NASH-Patienten kam zu ähnlichen Ergebnissen: Semaglutid führte bei einem signifikant höheren Prozentsatz (p < 0,001) der Patienten zu einem Abklingen der NASH als Placebo.
Man kann aber aus den Ergebnissen schließen, dass man Semaglutid bei Patienten mit Adipositas und Leberzirrhose zumindest erwägen kann. Prof. Dr. Michael Roden
In einer im März erschienenen Arbeit wurde untersucht, ob es sinnvoll ist, auch Patienten mit NASH und Leberzirrhose mit Semaglutid zu behandeln. Die Ergebnisse zeigen, dass der GLP-1-Rezeptor-Agonist zwar die Steatose positiv beeinflusst, die Lebersteifigkeit hingegen nicht verbessern kann und sich auch histologisch kein signifikanter positiver Effekt zeigt.
„Man kann aber aus den Ergebnissen schließen, dass man Semaglutid bei Patienten mit Adipositas und Leberzirrhose zumindest erwägen kann. Die Sicherheit des Präparates für diese Patienten lässt sich aus den Studienergebnissen durchaus ableiten“, sagte Roden.
Die COMBAT T2 NASH-Studie: Semaglutid plus Empagliflozin
In der COMBAT T2 NASH-Studie (COMBined Active Treatment in Type 2 diabetes with NASH) wird untersucht, ob die Kombinationstherapie mit Empagliflozin und Semaglutid bzw. die Therapie mit Empagliflozin allein zu einer Rückbildung der NASH führt und die Progression einer Leberfibrose verhindert.
Im Rahmen der deutschen Zentren der Diabetesforschung wird COMBAT T2 NASH gemeinsam als deutsche Studie bundesweit organisiert und an 40 Standorten durchgeführt. Roden wies daraufhin, dass die Einschlussphase für die Studie noch laufe und warb dafür, Patienten mit Typ-2-Diabetes und NASH an der rein wissenschaftsgetriebenen Studie einzuschreiben (Kontakt: sabine.kahl@ddz.de).
Die medikamentöse Behandlungsphase erstreckt sich über 48 Wochen, schließt eine tägliche Tabletteneinnahme und eine wöchentliche Injektion unter die Haut ein.
Aus der Kombination von metabolischen und antifibrotischen Wirkstoffen erhofft man sich additive Effekte auf die Leberfibrose. Derzeit werden verschiedene Kombinationstherapien untersucht.
Beispielsweise die Phase-2-Studie mit Semaglutid + Cilofexor + Firsocostat. In einer ersten Analyse im September 2022 zeigte sich die Kombinatuion bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Fibrose im Allgemeinen als gut verträglich. In explorativen Wirksamkeitsanalysen führte die Kombination im Vergleich zu Semaglutid allein zu Verbesserungen der Lebersteatose.
Weil es sich um eine kleine offene Studie handelt, sind aber doppelblinde placebokontrollierte Studien mit entsprechender Patientenzahl erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit realistisch zu bewerten. Weitere laufende Kombinationsstudien mit SGLT2-Hemmern sind eine Phase-2-Studie mit Tofogliflozin + Pemafibrate und eine Phase-2-Studie mit Licogliflozin + Tropifexor.
Obeticholsäure, Resmetirom und Tirzepatid
Neue Wirkstoffe wie Obeticholsäure (OCA) und Resmetirom könnten trotz derzeit noch nicht eindeutiger Effekte die Zulassung anstreben, berichtete Roden. Für Patienten mit primärer biliärer Cholangitis ist OCA bereits seit 2017 auf dem Markt. NAFLD wäre jedoch ein deutlich größeres Indikationsgebiet. Obeticholsäure ist ein selektiver Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist, der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm exprimiert wird.
Die Zwischenanalyse der REGENERATE-Studie hatte unter 25 mg Obeticholsäure eine klinisch signifikante histologische Verbesserung bei Patienten mit NASH gezeigt. „Obeticholsäure kann die Fibrose verbessern, dieser antifibrotische Effekt macht diese Substanz spannend“, sagte Roden.
Allerdings sind die Nebenwirkungen nicht unerheblich. Sehr intensiver Juckreiz tritt häufig auf und führt in Patientengruppe mit der höchsten Dosis zu signifikanten Abbruchraten. Auch kann es unter OCA zu einem transienten LDL-C-Anstieg, zu einer HDL-C-Reduktion und zu einem transienten HbA1C-Anstieg bei Typ-2-Diabetes kommen.
… Tirzepatid ist eine Zukunftsoption. Prof. Dr. Michael Roden
Roden erinnerte auch daran, dass der Hersteller Ende September 2022 bekannt gegeben hatte, dass der primäre Endpunkt in REVERSE zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von OCA nicht erreicht werden konnte. Die Daten, betonte Roden, seien deshalb noch offen.
Resmetirom, ein leberspezifisch wirkender Agonist am Thyroid-Hormon-Rezeptor-beta (THR-beta), spielt u.a. beim Aufbau von Leberfett eine Rolle. Nach Einschätzung Rodens auch eine Substanz, die möglicherweise bald auf den Markt kommen könnte.
Die Ergebnisse einer Phase-2-Studie zeigen, dass es unter Resmetirom zu einer dosisabhängigen, deutlichen Reduktion des Leberfettgehaltes kommt. Als unerwünschte Nebenwirkungen treten Diarrhoe (meist nur initial) und Übelkeit auf. Es zeigen sich keine Effekte auf kardiovaskuläre Marker, Glykämie oder auf die Knochendichte.
Große Hoffnungen setzt man auf den GIP-/GLP-1-Rezeptor-Agonisten Tirzepatid, der Ende September 2022 gegen Typ-2-Diabetes zugelassen wurde.
Aufgrund seines dualen Wirkmechanismus wird der Co-Agonist auch als Twincretin bezeichnet. „Tirzepatid reduziert aufgrund der effektiven Gewichtsreduktion ebenso den Leberfettgehalt, wir erwarten uns davon sehr viel“, sagte Roden.
In der SURPASS-3-Studie kam es unter Tirzepatid – verglichen mit Insulin – zu einer signifikanter Gewichtsreduktion und eine Reduktion des Leberfetts. „Man muss allerdings sagen, dass die Vergleichsgruppen derzeit nicht wirklich ausbalanciert sind. Insulin ist nicht der optimale Vergleichspartner, aber Tirzepatid ist eine Zukunftsoption“, schloss Roden.
https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4912499?ecd=WNL_mdplsfeat_230522_mscpedit_de&uac=389796AZ&impID=5451325&faf=1#vp_3
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