Mehr als 100 Mutationen von SARS-CoV-2-Viren sind bekannt – diesen Effekt haben sie auf weitere Infektionen
Roland Fath

INTERESSENKONFLIKTE 25. Juni 2020
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Vom neuen Coronavirus SARS-CoV-2 sind bereits mehr als 100 mutierte Varianten bekannt. Mutationen helfen beim Nachverfolgen von Infektionsketten über Kontinente hinweg. Keine Evidenzen gibt es bisher dafür, dass Coronaviren im Verlauf der Pandemie schwächer oder pathogener geworden sind. Das berichten Experten bei einem beim virtuellen Press-Briefing des Science Media Center Germany [1].

Mutationen sichern das Überleben von SARS-CoV-2
Zum Hintergrund: Mutationen, eigentlich Fehler während der Reproduktion des Genoms, sind im positiven Sinne eine Lebensversicherung für die Spezies. Über Mutationen kann sich das Virus immer besser an den Wirt anpassen. „Es ist eine Evolution im Zeitraffer”, erklärt Dr. Andreas Bergthaler aus Wien. Er ist Leiter der Forschungsgruppe Virale Pathogenese und antivirale Immunantworten am Forschungsinstitut für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (CeMM), Wien, und Leiter des Projektes Mutationsdynamik von SARS-CoV-2 in Österreich.

In meinen Augen ist das Virus schon gut angepasst und muss nichts unternehmen. Prof. Dr. Friedemann Weber
RNA-Viren, zu denen SARS-CoV-2 gehört, mutierten ständig, das sei ganz normal, sagte der Experte. Manche Mutationen seien genetische Einbahnstraßen, bei anderen hänge es von den Rahmenbedingungen ab, ob das Virus dadurch eventuell einen Selektionsvorteil hat.

Eine effiziente Transmission von Mensch zu Mensch sei für das Überleben von SARS-CoV-2 besonders wichtig, bestätigt Prof. Dr. Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Universität Gießen. Werde die Transmission zum Beispiel durch das Tragen von Masken erschwert, könne eine Abschwächung der Pathogenität ein Vorteil sein, weil dadurch das Virus mehr Chancen hat, längere Zeit unbemerkt zu bleiben.

Aktuell gibt es aber nach Einschätzung des Biologen für das Virus gar keinen Selektionsbedarf. „In meinen Augen ist das Virus schon gut angepasst und muss nichts unternehmen”, sagt Weber.

Mutation alle 2 Wochen
Seit dem Auftreten der ersten SARS-CoV-2-Fälle Ende des letzten Jahres haben Molekularmediziner weltweit Erstaunliches geleistet. Bereits in der ersten Januarhälfte 2020 wurde das Genom des Erregers entschlüsselt, und inzwischen wurden 40.000 bis 50.000 Genome von Coronaviren aus allen Teilen der Welt komplett sequenziert. Das berichtet Prof. Dr. Richard Neher, Leiter der Forschungsgruppe Evolution von Viren und Bakterien an der Universität Basel.

Entlang der Infektionsketten mutiert das Virus im Schnitt alle zwei Wochen.Entlang der Infektionsketten mutiert das Virus im Schnitt alle zwei Wochen”, sagte Neher. Das sei ein Durchschnittswert, manchmal seien laut den Genomanalysen auch drei Mutationen auf einmal und dann sechs Wochen keine möglich.

Die meisten Mutationen haben nach bisherigen Einschätzungen keine funktionellen Auswirkungen. Sie beeinflussen weder die Transmission noch die Virulenz des Erregers. Prinzipiell sei dies aber nicht auszuschließen, so die Experten. „Die Pandemiedauer von rund sechs Monaten ist zu kurz, um Auswirkungen einer einzelnen Gensequenz zu verstehen”, sagte Bergthaler.

Bislang keine Veränderung der Pathogenität
Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat kürzlich erklärt, dass es bisher keine Hinweise für eine veränderte Pathogenität von SARS-CoV-2 gebe und auch kein Risiko bestehe, dass die derzeit entwickelten Impfstoffe aufgrund von Mutationen rasch wieder unwirksam würden. Die Experten des SMC-Pressebriefings schlossen sich dieser Einschätzung an. „Das ist nicht meine primäre Sorge”, so Neher.

Eine Mutation mache in der Regel nicht gleich einen Impfstoff unwirksam, das gehe graduell und dauere ein paar Jahre. Viel wahrscheinlicher sind sogenannte Escape-Mutationen nach Angaben der Experten beim Einsatz sehr spezifisch wirkender Medikamente, die relativ schnell zu deren Unwirksamkeit führen könnten, etwa bei HIV.

Infektionsketten nachverfolgen
Den größten Nutzen bieten umfangreiche Daten aus Genomanalysen, um Infektionsketten zu verfolgen. Es gebe große Sicherheit, dass die Pandemie in Wuhan in China ihren Anfang genommen habe, sagt Neher.

Gleichzeitig sei der aktuelle SARS-CoV-2-Ausbruch in Peking vermutlich auf ein Wiedereinschleppen des Erregers aus Europa zurückzuführen. Im Genom der aktuell in Peking zirkulierenden Erreger wurde die D614G-Mutation nachgewiesen, die sich vor allem bei den in Europa verbreiteten Stämmen durchgesetzt hat.


„Die D614G-Mutation ist die bisher relevanteste“, erklärt Weber; sie habe den Erreger vermutlich stabiler gemacht. Chinesische Forscher berichten über erste Hinweise dafür, dass diese Mutation auch das Virus infektiöser mache. Ob auch die Pathogenität erhöht wird, ist unklar.

Im an der Universität Basel bereits seit einigen Jahren laufenden Forschungsprojekt „Nextstrain“ werden Stammbaum-Analysen von Virusgenomen, jetzt auch zu SARS-CoV-2, in Echtzeit interaktiv verfügbar gemacht. Dadurch werde die Diversität von Virusstämmen nachvollziehbar, berichtet Neher.

Das Projekt, in dem bisher auch Verläufe von Influenza-Epidemien untersucht worden seien, habe durch die Corona-Pandemie eine noch höhere Aufmerksamkeit bekommen. Nach den Daten zu weltweit zirkulierenden SARS-CoV-2-Varianten gebe es bisher keine eindeutigen Hinweise dafür, dass Erreger in Regionen mit hohen Fallzahlen, zum Beispiel Italien oder Großbritannien, infektiöser als in anderen Regionen seien, berichtete Neher.

Daten bestätigen allerdings die Einschätzungen, dass am Anfang der Pandemie in Europa viele SARS-CoV-2-Stämme aus Wintersport-Orten in andere Regionen weitergetragen wurden.

Heute wieder zum Kickboxkurs gegangen, Schattenboxen mit 5 Metern Abstand. Auch die Duschen können wieder benutzt werden, darf halt nur immer eine Person gleichzeitig. Alles kein Problem. Nur dass ich eine Trainingspartnerin gerne küssen würde, aber Abstand halten muss ist eins. War übrigens heute der einzige Mann im Kurs, und die Boxerinnen, auch außer der speziellen, ach, hinschmacht.

Nach meiner Dissertation hatte ich eine Weiterbildung zum Online-Mediengestalter gemacht, denn mit einem Doktor der Geistes- und Sozialwissenschaft ist ja heute kein Staat mehr zu machen. Entsprechend habe ich eigentlich eine hohe IT-Affinität, nur ist das schon nicht mehr die IT von heute. Wir lernten damals noch HTML und Javascript von Hand zu coden und Rechner zu reparieren. Ein Screen hat für mich 22 Zoll zu haben, ein Rechner ist ein Gerät, in dem man herumlötet, upgraden tut man indem man neue Chips einbaut. Ein Notebook ist ein Zweitgerät, und ein Handy ist zum telefonieren da.

Insofern bin ich IT-Profi auf dem Stand von vor 20 Jahren. Mit der ganzen Mikromobilwelt konnte ich mich nie anfreunden, wenn mir jemand eine Email aufs Handy schickt leite ich die an meinen Computer weiter, um sie auf einem vernünftigen Monitor lesen zu können. Whatsapp-Fotos werden per Kabel auf den Rechner übertragen. Und Fotos mache ich mit der Nikon oder der Canon. Ich habe Waipu-TV auf meinem Smartphone, käme aber nie auf die Idee, es zu nutzen. Die Vorstellung, auf einem so kleinen Gerät Filme zu sehen finde ich völlig absurd in einer Welt, in der die Fernseher immer größer werden und Surroundsound die Wohnzimmer erobert hat.

Nach wie vor gibt es keine evidenzbasierte Therapie gegen COVID-19. Die einstigen Hoffnungsträger Chloroquin beziehungsweise Hydroxychloroquin sind komplett ins Abseits geraten – am 15. Juni hat die US Food and Drug Administration (FDA) ihre Erlaubnis zum klinischen Einsatz widerrufen.

Doch neue Hoffnung naht: Das preisgünstige Glukokortikoid Dexamethason scheint laut RECOVERY-Studie der University of Oxford die Mortalität bei Patienten mit Atemunterstützung signifikant zu verringern. Basierend auf den Ergebnissen könnte man einen Todesfall auf 8 beatmete Patienten oder einen Todesfall auf 25 Patienten mit Sauerstoffgabe vermeiden, verglichen mit der Kontrollgruppe. Bei Patienten ohne Atemunterstützung zeigte sich kein Effekt [1]. Bislang gibt es zu den Resultaten nur eine Pressemeldung, aber keine Originalpublikation.

Überraschend deutliche Ergebnisse
„Das sind wichtige Ergebnisse für die Therapie von COVID-19-Patienten mit schwerem Verlauf“, kommentiert Prof. Dr. Bernd Salzberger gegenüber dem Science Media Center Germany. Er ist Bereichsleiter Infektiologie am Universitätsklinikum Regensburg und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie.

Salzberger: „Die Ergebnisse sind nicht ganz überraschend, da bei schweren COVID-19-Verläufen häufig eine wahrscheinlich unnötig schwere Entzündungsreaktion auftritt. In dieser Deutlichkeit sind die Ergebnisse allerdings doch neu und wichtig.“

Dexamethason … und Remdesivir sind möglicherweise eine sinnvolle Kombination – Remdesivir bekämpft das Virus, Dexamethason die überschießende Entzündung. Prof. Dr. Bernd Salzberger
Dexamethason habe in der Recovery-Studie vor allem bei den schwersten Verläufen, also bei beatmeten Patienten einen Vorteil gezeigt. RECOVERY selbst bewertet er nach den bisher vorliegenden Informationen zum Protokoll als „eine qualitativ gute Studie“.

Zu Perspektiven der Pharmakotherapie erklärt Salzberger: „Dexamethason beziehungsweise andere immunmodulierende Substanzen und Remdesivir sind möglicherweise eine sinnvolle Kombination – Remdesivir bekämpft das Virus, Dexamethason die überschießende Entzündung. Solche Kombinationen werden gerade auch in anderen Studien untersucht.“ Offene Fragen gibt es dennoch: Dexamethason bremse auch die Immunantwort gegen SARS-CoV-2. Vielleicht werde das Virus langsamer eliminiert.

Randomisierte Studie mit mehr als 2.100 Patienten
Zu den Details: Seit März 2020 läuft die Studie RECOVERY (Randomized Evaluation of COVid-19 thERapY), eine randomisierte klinische Studie, um mögliche Behandlungen für COVID-19 zu testen, darunter niedrig dosiertes Dexamethason. Über 11.500 Patienten wurden aus 175 NHS-Krankenhäusern in Großbritannien aufgenommen.

Am 8. Juni hat der Lenkungsausschuss entschieden, keine weiteren Patienten für den Dexamethason-Arm zu rekrutieren, da deren Zahl zur Bewertung der Therapie ausreiche.

2.104 Patienten mit COVID-19 erhielten randomisiert 10 Tage lang einmal täglich oral oder intravenös 6 mg Dexamethason. In der Kontrollgruppe befanden sich 4.321 Patienten mit Therapie je nach der vorherrschenden Symptomatik, aber ohne Glukokortikoide. In diesem Arm war die 28-Tage-Mortalität am höchsten bei Patienten, die eine Beatmung erhielten (41%), gefolgt von Patienten, die nur Sauerstoff bekamen (25%) beziehungsweise die keine respiratorische Intervention benötigten (13%).

Dexamethason reduzierte die Mortalität unter Beatmung um ein Drittel (relatives Risiko 0,65, 95% Konfidenzintervall 0,48 bis 0,88, p=0,0003). Bei Patienten, die nur Sauerstoff erhielten, sank die Mortalität um ein Fünftel (relatives Risiko 0,80, 95% KI 0,67 bis 0,96, p=0,0021). Wichtig für die Praxis ist aber auch, dass Patienten ohne Atemunterstützung nicht profitieren (relatives Risiko 1,22, 95% KI 0,86 bis 1,75, p=0,14).

Dieser Benefit von Steroiden bei COVID-19-Patienten wird am ehesten auf eine Unterdrückung eines überschießenden Immunsystems in der späten Krankheitsphase zurückzuführen sein. Prof. Dr. Clemens Wendtner
„Angesichts der Bedeutung dieser Ergebnisse für die öffentliche Gesundheit arbeiten wir nun daran, die Details so bald wie möglich zu veröffentlichen“, werden die Forscher in der Pressemeldung zitiert. Prof. Dr. Peter Horby vom Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, leitet die Studie.

Wie wirkt Dexamethason?
„Dieser Benefit von Steroiden bei COVID-19-Patienten wird am ehesten auf eine Unterdrückung eines überschießenden Immunsystems in der späten Krankheitsphase zurückzuführen sein und ist damit vermutlich ein indirekter, nicht primär gegen das Virus gerichteter Effekt“, erklärt Prof. Dr. Clemens Wendtner. Er ist Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing.

Spannend wird zu beobachten sein, ob andere Interventionen gegen ein überschießendes Immunsystem … vergleichbare Effekte haben. Prof. Dr. Clemens Wendtner


Quelle: Medscape

Das Team von Dr. Katharina Rox am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig testet eine Substanz namens 13 b (ein Inhibitor), die sie für den bislang aussichtsreichsten Kandidaten für ein wirksames Medikament gegen den Virus hält.

https://science.sciencemag.org/content/368/6489/409

Bei schwerem COVID-19-Verlauf können Patienten einen Atemstillstand erleiden und sterben. Warum aber deutlich weniger als 10% aller SARS-CoV-2-infizierten Patienten sterben, bei starken Schwankungen von Land zu Land, ist unklar. Bislang brachte man das Alter, Bluthochdruck, Adipositas oder Diabetes mit der Morbidität beziehungsweise Mortalität in Verbindung (wie Medscape berichtete). Einer neuen genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) zufolge scheinen auch unterschiedliche Blutgruppen eine Rolle zu spielen. Das berichten Forscher um Prof. Dr. David Ellinghaus von der Christian-Albrechts-University, Kiel. Bislang existiert nur ein Preprint auf dem Server von medRxiv[1].
Ein sehr (!) erstaunliches Ergebnis, aber gezeigt in robuster Studie. Prof. Dr. Karl Lauterbach
„Ein sehr (!) erstaunliches Ergebnis, aber gezeigt in robuster Studie“, kommentiert SPD-Gesundheitsexperte Prof. Dr. Karl Lauterbach auf Twitter . Bei Blutgruppe A sehe man ein um 50% höheres Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19, doppelt so hoch wie bei der Blutgruppe 0. Blutgruppe B liege dazwischen. „Da [die] Immunantwort von der Blutgruppe abhängt, macht das Sinn“, so Lauterbach.
GWAS mit knapp 2.000 Patienten
Zu den Details: Für eine genomweite Assoziationsanalyse wurden 1.980 Patienten mit respiratorischer Insuffizienz aufgrund von COVID-19 in den italienischen und spanischen Epizentren der SARS-CoV-2-Pandemie untersucht. Dazu zählten 7 Kliniken aus Mailand, Monza, Madrid, San Sebastian und Barcelona.
Nach einer Qualitätskontrolle und nach dem Ausschluss fehlerhafter Daten wurden 835 Patienten und 1.255 adjustierte Kontrollen aus Italien sowie 775 Patienten und 950 Kontrollen aus Spanien in die abschließende Analyse einbezogen. Insgesamt untersuchten die Forscher 8.582.968 Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) und führten eine Metaanalyse beider Fall-Kontroll-Panels durch.
Dabei entdeckten Ellinghaus und Kollegen 2 genetische Loci auf dem Chromosom 3 beziehungsweise 9. Die Assoziation mit einer höheren Mortalität war in beiden Fällen hochsignifikant:
• rs11385942 auf Chromosom 3p21.31: Odds Ratio: 1,77; 95%-Konfidenzintervall: 1,48 bis 2,11; p = 1,14x10-10
• rs657152 auf 9q34: OR: 1,32; 95%-KI: 1,20 bis 1,47; p = 4,95x10-8
Von 6 Genen bei 3p21.31 kodiert SLC6A20 für einen bekannten Interaktionspartner mit dem Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2). Das Signal durch SNPs bei 9q34 war am ABO-Blutgruppenlocus zu finden. Eine blutgruppenspezifische Analyse zeigte ein höheres Risiko für A-positive Personen (OR: 1,45, 95%-KI: 1,20 bis 1,75, p = 1,48x10-4) und einen protektiven Effekt für die Blutgruppe 0 (OR: 0,65, 95%-KI: 0,53 bis 0,79, p = 1,06x10-5).
Die identifizierten Varianten könnten bei der gezielten Erforschung der schweren Pathophysiologie von COVID-19 helfen.

Bestätigung in weiteren Studien
Weitere GWAS bestätigen diese Assoziation. Auch der Sequenzier-Dienstleister 23andMe hat laut Informationen von Bloomberg Resultate vorzuweisen. Vorläufige Ergebnisse von mehr als 750.000 Teilnehmern legen nahe, dass die Blutgruppe 0 besonders vor SARS-CoV-2 schützt.
Bereits im März fanden Dr. Jiao Zhao und Kollegen von der Southern University of Science and Technology im chinesischen Shenzhen Hinweise, dass Patienten mit der Blutgruppe A ein höheres Risiko haben könnten. Sie verwiesen aber auf methodische Schwächen und forderten damals weitere Studien, um ihre Vermutung zu untermauern.
Die 3. Vorveröffentlichung kommt von Dr. Michael Zietz, Columbia University, und Kollegen. Auch diesen Autoren zufolge haben Blutgruppe-A-Träger ein höheres Risiko für einen schweren Verlauf als Blutgruppe-0-Träger

In der HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP) könnte es bald eine Alternative zu täglichen Pillen geben. Die Wirkung einer Spritze mit dem Integrase-Inhibitor Cabotegravir hält nach vorläufigen Studienergebnissen 8 Wochen lang an, und sie kann Männer und Transgender-Frauen mindestens so zuverlässig vor HIV-Infektion schützen wie der momentane PrEP-Therapiestandard. Der wird als tägliche Tablette eingenommen, und enthält die Wirkstoffe Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin.

Prof. Dr. Christoph Stephan
Neben dem Originalmedikament Truvada® sind mittlerweile mehrere Generika auf dem Markt. In einer jetzt vorzeitig entblindeten Studie wurden beide Therapieformen miteinander verglichen. „Der Verum-Arm war der zu spritzende Integrase-Inhibitor Cabotegravir, ein neues Studienmedikament, was für die HIV-Therapie in wenigen Wochen zugelassen sein wird und was hier seine Wirksamkeit in der PrEP deutlich gezeigt hat“, erklärt Prof. Dr. Christoph Stephan, Leiter des HIV-Centers am Frankfurter Uniklinikum.
Studie in besonders betroffener Gruppe
An der randomisierten, doppelt verblindeten Studie HPTN 083 nehmen seit Ende 2016 insgesamt über 4.500 Männer und Transgender-Frauen teil. Sie bekamen entweder die tägliche Tabletten-PrEP mit Truvada® und eine Placebo-Spritze, oder die Spritze mit langwirksamem Cabotegravir und Placebo-Tabletten.

Die Verblindung der Studie wurde im Mai nun vorzeitig aufgehoben, da eine Zwischenauswertung einer unabhängigen Expertengruppe bereits belastbare Ergebnisse zutage förderte: Die neue Spritzentherapie hat sich als mindestens so wirksam erwiesen wie die seit Jahren eingesetzten Tabletten. Insgesamt traten über die Studienlaufzeit 50 HIV-Infektionen auf, davon 38 im Truvada®-Arm der Studie und nur 12 im Cabotegravir-Arm.
Ob das neue Medikament sogar überlegen sei, müsse eine weitere Datenanalyse zeigen. „Die Ergebnisse sind bisher vorläufig“, sagte Studienleiter Prof. Dr.Raphael J. Landovitz von der University of California, Los Angeles, in einer Pressekonferenz [1].
Die Zusammensetzung der Studienteilnehmer repräsentiere eine besonders betroffene Gruppe, die ein erhöhtes Risiko für eine HIV-Infektion haben und bei denen HIV-Infektionen entgegen dem Trend teilweise ansteigen: vor allem junge homosexuelle Männer und Transgender-Frauen. Letztere stellten 12% der Teilnehmer, und insgesamt lag das Durchschnittsalter der Studienpopulation bei 28 Jahren. Die Hälfte der US-Teilnehmer waren Afro-Amerikaner, eine weitere Gruppe, die als stärker gefährdet gilt. „Auf diese Zusammensetzung sind wir besonders stolz“, sagte Landovitz.
Die Studiengruppe HIV Prevention Trials Network (HPTN) hatte die Absicht, eine Population mit einem Hintergrundrisiko einer HIV-Infektion von etwa 4,5% zu rekrutieren. Ob das exakt gelungen ist, ist allerdings unklar, da die Studie keine klassische Kontrollgruppe beinhaltet. Die durchschnittliche Infektionsrate in beiden Gruppen gemeinsam lag allerdings unter 1%, was zeige, dass beide Therapien hoch effektiv seien, sagte Landovitz.

lief eine Sendung, die meine Ansage zum Thema Chloroquin bestätigte. Die Wirksamkeit des Mittels gegen Covid19 sei nicht nachgewiesen - wobei Bayer damit aber schon fleißig Geschäfte macht - und wenn überhaupt so ist es dann nur in der Klinik anwendbar, wegen der Nebenwirkungen. Zu den Hauptrisikogruppen gehören nun mal Menschen mit schweren Herz-Kreislaufbeschwerden (und damit ist jetzt nicht Bradykardie oder ein zu niedriger Blutdruck gemeint), und zu den Hauptnebenwirkungen von Chloroquin gehören Herzrhythmusstörungen. Das Mittel, dessen Wirksamkeit bislang nicht nachgewiesen werden konnte, kann für Patienten ausgerechnet aus den Hauptrisikogruppen tödlich sein.

Soziologen bezeichnen die jetzt 10-18 Jährigen als Generation Corona und konstatieren für diese zu erwartende Entwicklungsstörungen:

1) schulisch aufgrund des Unterrichtsausfalls
2) sexuell aufgrund der Abstandsregelungen
3) gesundheitlich, da keine Schulspeisung zu sich genommen.

1) und 2) verstehe ich, zu 2) habe ich selber ein Posting verfasst,
https://che2001.blogger.de/stories/2769779/#2770195

aber wieso soll das Mittagessen bei Mama und Papa zu Mangelernährung führen? Können die alle nicht kochen? In meiner Schulzeit gab es keine Schulspeisung, selbst Schulen mit Ganztagsunterricht hatten keine Mensa, und wir wurden jeden Tag von meiner Mutter bekocht. An manchen Tagen waren das einfache Speisen, wie Eierpfannkuchen, Spaghetti, Spinat (also nur Spinat ohne was dazu), Milchreis oder Plinsen, an anderen Kotlett mit Spargel oder Rindsroulade in einer Qualität, die die meisten einfachen Gaststätten weit übertraf.