Na denn. Ich hoffe mal dass der Unfug bald vergessen sein wird und das, was an sinnvoller Kritik geäußert wurde - erheblich weniger - bleibt.

Sue Hughes

Die therapeutische Antikoagulation mit Rivaroxaban 20 mg einmal täglich konnte das klinische Outcome bei stabilen hospitalisierten COVID-19-Patienten mit erhöhten D-Dimer-Werten nicht verbessern, sondern verstärkte die Blutungsneigung im Vergleich zur prophylaktischen Antikoagulation im Krankenhaus. Das sind die Ergebnisse der ACTION-Studie, die Dr. Renato Lopes vom Duke University Medical Center in Durham, North Carolina, im Mai anlässlich des virtuellen Jahreskongresses 2021 des American College of Cardiology (ACC) präsentierte.

Frühere Ergebnisse dieser Gruppen hatten keinen Nutzen, aber eine erhöhte Blutungsrate bei kritisch kranken COVID-Patienten gezeigt, und diese Patienten waren nicht mehr in die Studien aufgenommen worden.

Auf die Frage, wie denn nun die Daten der jetzt vorliegenden Studien insgesamt zu interpretieren seien, sagte Lopes, die ACTION-Studien und die internationale Studienplattform seien recht unterschiedlich angelegt und könnten wohl nicht direkt miteinander verglichen werden. ?Wir haben Rivaroxaban eingesetzt, und sie haben Heparin als therapeutische Strategie verwendet. Sie haben die Ergebnisse im Krankenhaus betrachtet, während wir den Endpunkt der Untersuchung nach 30 Tagen gesetzt haben?, so Lopes.

Für den Moment können wir auf der Grundlage der ACTION-Studie sagen, dass sich Rivaroxaban in einer Dosis von 20 mg einmal täglich nicht zur Thromboseprophylaxe bei stabilen COVID-Patienten eignet, die keine andere Indikation für eine Antikoagulation wie eine TVT oder LE haben. Dr. Renato Lopes
?Die Studien müssen veröffentlicht werden, damit wir die Daten vollständig interpretieren können, bevor wir klinische Empfehlungen abgeben?, fügte er hinzu. ?Es gibt noch viele weitere Untersuchungen, die derzeit laufen und deren Ergebnisse in den nächsten Monaten verfügbar sein sollten. Dann werden wir wesentlich besser beurteilen können, was zu tun ist. Für den Moment können wir auf der Grundlage der ACTION-Studie sagen, dass sich Rivaroxaban in einer Dosis von 20 mg einmal täglich nicht zur Thromboseprophylaxe bei stabilen COVID-Patienten eignet, die keine andere Indikation für eine Antikoagulation wie eine TVT oder LE haben?, sagte Lopes.

Ergebnisse der ACTION-Studie mit 615 Patienten
Die ACTION-Studie wurde in Brasilien durchgeführt. Man wollte untersuchen, ob eine primäre therapeutische Antikoagulation mit Rivaroxaban zur Verhinderung von Komplikationen bei COVID-19-Patienten mit erhöhten D-Dimer-Werten, die stationär aufgenommen werden mussten, wirksamer ist als eine prophylaktische Antikoagulation.


Dr Renato Lopes

Die Studie sollte eigentlich auch ein therapeutisches Regime von Enoxaparin (1 mg/kg zweimal täglich) bei instabilen Patienten testen, doch konnten für diese Frage nicht genügend Personen rekrutiert werden, um zu einem aussagekräftigen Ergebnis zu kommen.

Lopes beschrieb Rivaroxaban als weitverbreitetes und wirksames orales Antikoagulans für Patienten mit Vorhofflimmern, tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE). In einigen Zentren wird es auch mit dem Ziel eingesetzt, thromboembolische Ereignisse bei COVID-19-Patienten zu verhindern. Allerdings liegen keine Daten über die optimale Dosierung und die Therapiedauer in dieser Situation vor. ?Die Aussicht auf einen oralen Wirkstoff wäre für mäßig kranke Patienten sehr verlockend, da es die Hypothese gibt, nach der die Entzündung und der prothrombotische Zustand nach der Entlassung aus dem Krankenhaus weiterhin Bestand haben?, sagte er.

Die ACTION-Studie war so angelegt, dass sie eine Überlegenheit von Rivaroxaban 20 mg gegenüber einer prophylaktischen Antikoagulation zeigen sollte, aber unsere Ergebnisse wiesen tatsächlich in die andere Richtung. Dr. Renato Lopes
?Die ACTION-Studie war so angelegt, dass sie eine Überlegenheit von Rivaroxaban 20 mg gegenüber einer prophylaktischen Antikoagulation zeigen sollte, aber unsere Ergebnisse wiesen tatsächlich in die andere Richtung. Die Zahl der thromboembolischen Ereignisse unter Rivaroxaban konnte zwar leicht reduziert werden, doch kam es zugleich zu einem nicht signifikanten Anstieg der Sterblichkeit und zu einem sehr deutlichen Anstieg bei den Blutungen. Das ist unterm Strich kein günstiger Tausch?, sagte Lopes gegenüber Medscape.

Rivaroxaban derzeit nicht zur Thromboseprophylaxe bei stabilen COVID-19-Patienten empfohlen
Die Ergebnisse dieser Studie stehen im Gegensatz zu einer Reihe von US-Studien, bei denen kürzlich ein Benefit für die Vollheparinisierung gegenüber der prophylaktischen Antikoagulation bei mäßig kranken COVID-Patienten gezeigt wurde. Die Topline-Ergebnisse aus 3 international verbundenen klinischen Studien REMAP-CAP, ACTIV-4 und ATTACC wurden im Januar bekannt gegeben und sollten zeigen, dass die Vollheparinisierung beim primären Endpunkt ?Beatmungspflicht oder andere organunterstützende Maßnahmen? 21 Tage nach Randomisierung gegenüber einer Prophylaxe mit niedrigen Dosen überlegen war. Diese Studien wurden jedoch noch nicht veröffentlicht und auch die Ergebnisse zur Sicherheit sind noch nicht bekannt. Es hieß nur, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis zugunsten der Vollheparinisierung ausfiel.

In der Studie wurden 615 solcher Patienten zufällig einer therapeutische Antikoagulation oder einer prophylaktischen Antikoagulation mit normalerweise niedrig dosiertem Enoxaparin 40 mg einmal täglich zugewiesen.

Es wurden 2 verschiedene therapeutische Strategien für 2 unterschiedliche Patientengruppen verfolgt: Stabile Patienten erhielten eine therapeutische Antikoagulation mit Rivaroxaban 20 mg täglich, und instabile Patienten erhielten im Krankenhaus Enoxaparin (1 mg/kg) zweimal täglich. Beide Gruppen erhielten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus für 30 Tage Rivaroxaban 20 mg.

Der primäre Endpunkt war eine hierarchische Analyse der Mortalität, der Dauer des Krankenhausaufenthalts und der Dauer der Sauerstoffanwendung bis zu 30 Tagen unter Anwendung der ?unmatched Win Ratio?.


Lopes erläuterte, dass dabei jeder Patient in der Behandlungsgruppe mit jedem Patienten in der Kontrollgruppe für die 3 einzelnen Komponenten des zusammengesetzten Endpunkts verglichen wird. Wenn zum Beispiel bei der Mortalität der Behandlungspatient überlebt und der Kontrollpatient stirbt, gewinnt ?Behandlung?. Wenn der Kontrollpatient überlebt und der Behandlungspatient stirbt, gewinnt eben die Kontrollgruppe. Und auch ein Unentschieden ist möglich.

Die Win Ratio ergibt sich aus der Anzahl der Gewinne in der Behandlungsgruppe geteilt durch die Anzahl der Gewinne in der Kontrollgruppe. Bei einem Verhältnis >1 gilt die Behandlung als vorteilhaft.

Nach den Basiswerten wurden über 90% der aufgenommenen Patienten als stabil eingestuft, wobei etwa 75% Sauerstoffunterstützung benötigten. 90% nahmen bereits Antikoagulanzien ein (meist als Standardprophylaxe), 8% nahmen Thrombozytenaggregationshemmer, und 83% erhielten systemische Kortikosteroide.

Bei der Analyse der Ergebnisse kam die therapeutische Strategie auf 34,8% Gewinne gegenüber 41,3% bei der prophylaktischen Strategie. Bei 23,9% der Vergleiche gab es ein Unentschieden. Dies ergab eine Win Ratio von 0,86 (95% Konfidenzintervall, KI: 0,59?1,22) für die therapeutische gegenüber der prophylaktischen Strategie.

Die gleichen Muster zeigten sich für jede einzelne Komponente des zusammengesetzten primären Endpunkts. Die therapeutische Gruppe wies zahlenmäßig weniger thromboembolische Ereignisse auf (relatives Risiko, RR: 0,75; 95% KI: 0,45?1,26) aber auch eine häufigere 30-Tage-Mortalität (RR: 1,49; 95% KI: 0,90?2,46).

Es gab in der therapeutischen Gruppe auch einen signifikanten Anstieg bei den schweren oder klinisch relevanten Blutungen (8,4% vs. 2,3%), was ein RR von 3,64 bedeutete. Die Ergebnisse waren in sämtlichen Untergruppen ähnlich.

Eine der großen Fragen: Die optimale Antikoagulationsdosierung
Dr. Robert Harrington von der kalifornischen Stanford University kommentierte die Studie auf der ACC-Sitzung. Für ihn stellte sich die brasilianische Studie einer der großen Fragen beim Thema COVID-19, nämlich der optimalen Antikoagulationsdosierung. Doch sei das Vorgehen hier ein anderes gewesen als bei den in den USA durchgeführten Untersuchungen, da man versucht habe zu klären, ob stabile und instabile Patienten unterschiedliche Strategien benötigten.

Auf die Frage, was die Studie in dieser Hinsicht ergeben habe, antwortete Lopes, dass das primäre Ziel die Prüfung der therapeutischen Dosis von Rivaroxaban gewesen sei, aber sie wollten auch den Einsatz von Heparin bei instabilen Patienten erlauben. ?Es stellte sich heraus, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten stabil war, und um diese Frage zu beantworten, konnten wir nicht genug instabile Patienten einschließen.


Lopes weiter: ?Unsere Untersuchung wollte sich in erster Linie auf stabile Patienten konzentrieren, die ein orales Medikament erhalten, und das ist der Beitrag, den diese Studie leistet.?

Harrington stimmte Lopes Interpretation der unterschiedlichen Ergebnisse in dieser Studie und den Ergebnissen des internationalen Studienverbundes zu. ?Es waren unterschiedliche Settings. Wir sollten uns an die Daten aus den internationalen Studien zur Vollheparinisierung bei mäßig kranken Patienten halten.?

Wir sollten uns an die Daten aus den internationalen Studien zur Vollheparinisierung bei mäßig kranken Patienten halten. Dr. Robert Harrington
Zur Win Ratio meinte er, dass diese Analysemethode einige Beschränkungen der traditionellen ?Time-to-Event?-Analyse, bei der nur das erste eingetretene Ereignis in die primäre Analyse einbezogen wird, beseitigen könne.

?Manchmal ist dies vielleicht nicht das wichtigste Ereignis (z.B. Herzinfarkt statt Tod, Revaskularisation statt Herzinfarkt)?, sagte er, ?die Win Ratio erlaubt es, alle Ereignisse zu untersuchen und zwischen den Behandlungen zu vergleichen.?

Für Harrington gebührt den Leitern der ACTION-Studie ein großes Lob für die Umsetzung der Win-Ratio-Methode in der Praxis. ?Es ist schön zu sehen, dass dieser statistische Ansatz in einer echten klinischen Studie Anwendung findet.?

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com/ übersetzt und adaptiert.

Michael van den Heuvel, Medscape


Die Zahl an besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten (variants of concern, VOC) steigt seit Beginn der Pandemie stetig an. Derzeit sorgt vor allem die Delta-Variante für Schlagzeilen. Im NEJM gehen Dr. Philip R. Krause von der US Food and Drug Administration und Kollegen der Frage nach, welche Strategien bei Impfstoffen weltweit erforderlich sind, sollte es zum Immune Escape kommen

Sie fordern, nicht nur mutierte Erreger zu überwachen, sondern rechtzeitig modifizierte Vakzine zu entwickeln. Internationale Forschungsprojekte sollten von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) koordiniert werden. Einfachere Studiendesigns seien aber möglich, verglichen mit den Erstzulassungen.

Unklare Daten zu SARS-CoV-2-Varianten
Zum Hintergrund: Besorgniserregende Varianten des neuartigen Coronavirus machen womöglich Erfolge von Impfkampagnen in vielen Ländern zunichte:

B.1.1.7 (Alpha) hat eine höhere Übertragbarkeit und tritt zunehmend als häufigste Mutation auf.

P.1 (Gamma) kann selbst bei Personen, die infiziert waren, eine schwere Erkrankung auslösen, obwohl abschließende Bewertungen fehlen.

Bei B.1.351 (Beta) weiß man, dass Rekonvaleszenzplasma von Patienten, die mit früher zirkulierenden Varianten infiziert waren, eine schlechtere Wirksamkeit hat.

Vorläufige Daten auf der Basis von Post-hoc-Analysen zeigen, dass Impfstoffe ? abhängig vom Typ ? weniger Schutz aufbauen. Das gilt vor allem für leichtes oder mittelschweres COVID-19, jeweils im Vergleich zum Wildtyp.

Für andere Varianten wie B.1.617.2 (Delta) fehlen noch Daten, um die Bedeutung zu bewerten. Immerhin gibt es Hinweise, dass die zugelassenen Impfstoffe wirksam bleiben. Auch das kann sich ändern, sollten weitere Mutationen auftreten. Wie können sich Gesundheitssysteme oder pharmazeutische Hersteller darauf vorbereiten? Dieser Frage ging Krause zusammen mit seinen Koautoren jetzt nach.

Die Zeit ist reif für neue Impfstoffe
Obwohl Tiermodelle und In-vitro-Studien wichtige Informationen liefern, werden klinische Daten benötigt, um festzustellen, ob zugelassene Impfstoffe ihre Wirksamkeit gegen Varianten eventuell verlieren.

Randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien kosten Zeit ? und sind bei zugelassenen Impfstoffen auch nicht erforderlich. Die Autoren empfehlen, in Gebieten mit hoher Prävalenz einer Variante die Bevölkerung randomisiert zeitversetzt zu impfen. So könne man Personen mit oder ohne Schutz vergleichen. Harte Endpunkte wie Krankenhausaufenthalte oder schweres COVID-19 ließen sich durchaus erfassen.

Sorgfältig konzipierte Beobachtungsstudien könnten recht zuverlässige Schätzungen der relativen Impfstoffwirksamkeit gegen verschiedene Varianten liefern. Dr. Philip R. Krause und Koautoren
Solche Studien sind bekanntlich anfällig für Verzerrungen. ?Dennoch könnten in Gebieten, in denen mehrere Varianten zirkulieren und ein Teil der Bevölkerung, aber nicht die gesamte Bevölkerung geimpft wurde, sorgfältig konzipierte Beobachtungsstudien ? recht zuverlässige Schätzungen der relativen Impfstoffwirksamkeit gegen verschiedene Varianten liefern?, so Krause und Kollegen. ?Sie könnten auch den Verlust des Schutzes gegen bedenkliche Varianten bei zuvor infizierten Personen aufdecken.? Bei niedrigen Impfquoten oder niedriger Prävalenz einer Variante sei das Design aber zu ungenau, geben die Experten zu bedenken.

Modifizierte Vakzine: Nicht zu lange abwarten?
Im schlimmsten Fall zeigen solche Studien, dass zugelassene Wirkstoffe keinen ausreichenden Schutz bieten. Krause und Kollegen schreiben: ?Jetzt ist es an der Zeit, die Entwicklung modifizierter Impfstoffe zu planen, die vor resistenten Varianten schützen könnten, da solche Mutationen durchaus auftreten können.? Wer dies hinauszögere, verzögere auch die Bekämpfung von SARS-CoV-2.

Studien sollten nicht nur Geimpfte, sondern auch Personen einschließen, die bislang keinerlei Schutz hatten ? weder durch Vakzine noch durch COVID-19. ?Die Bewertung der neutralisierenden Reaktionen gegen mehrere bedenkliche Varianten und gegen das Wildtyp-Virus kann helfen, zu bestimmen, ob mehr als ein Impfstoff ? benötigt wird.? Studien, in denen ein Impfstoff mit einer späteren Dosis eines anderen Impfstoffs geboostet wird, seien ebenfalls wertvoll. Und bei Durchbruchsinfektionen mache eine Genotypisierung Sinn, die zeige, mit welcher Mutation sich Menschen infiziert hätten.

Jetzt ist es an der Zeit, die Entwicklung modifizierter Impfstoffe zu planen, die vor resistenten Varianten schützen könnten. Dr. Philip R. Krause und Koautoren
Die Hürden zur Zulassung modifizierter Impfstoffe sind jedenfalls geringer als bei der 1. Runde ab Ende 2020. ?In den jüngsten regulatorischen Diskussionen und in Leitlinien der WHO besteht Konsens darüber, dass konventionelle, große, klinische Endpunktstudien wahrscheinlich nicht notwendig sind ??, konstatieren die Autoren. Die US Food and Drug Administration (FDA), aber nicht die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) schlägt vor, auf Tiermodelle zurückzugreifen.


Nach der Einführung modifizierter oder neuer Impfstoffe, die Varianten adressieren, beginnt der Kreislauf aus Überwachung und Forschung erneut. Dabei gilt es, zu bedenken, dass in manchen Gebieten vielleicht mehrere Varianten nebeneinander persistieren.

Welche Faktoren könnten Mutationen fördern?
Impfstoffe scheinen das Auftreten veränderter Erreger jedenfalls nicht zu befeuern. ?In Anbetracht des Auftretens von Varianten, die Immunität umgehen, noch bevor Impfstoffe auf breiter Basis eingesetzt wurden, ist es schwierig, Impfstoffe oder Strategien zur Einführung von Impfstoffen als Haupttreiber der Immunevasion zu betrachten?, merken die Autoren an.

Eine verlängerte Virusreplikation bei partieller Immunität in immungeschwächten Patienten oder Umstände, unter denen hohe Viruslasten auftreten, etwa bei beengten Wohnverhältnissen, könnten jedoch zur rascheren Veränderung beitragen. Ähnliche Gefahren sehen Krause und Kollegen beim Einsatz antikörperbasierter Therapien: ?Teilweise wirksame Interventionen können die virale Evolution fördern.?

Teilweise wirksame Interventionen können die virale Evolution fördern. Dr. Philip R. Krause und Koautoren
Außerdem gilt: Je größer die Zahl an Infizierten ist, desto größer ist auch die Chance, dass neue, bedenkliche Varianten entstehen. ?Daher können wirksame Strategien ? wie soziale Distanzierung, die Verwendung von Masken und der gezielte Einsatz effektiver Impfstoffe, die sowohl die Infektion als auch die Übertragung reduzieren, dazu beitragen, die virale Evolution zu begrenzen?, heißt es im Artikel. ?Die Abwägung zwischen dem Einsatz von Impfstoffen zum Schutz vulnerabler Personen vor einer Erkrankung oder zur gezielten Verhinderung der Ausbreitung ist eine strategische Entscheidung, die auf zuverlässigen epidemiologischen Informationen beruhen sollte.?

Weltweite Koordinierung der Maßnahmen
Doch die Herausforderungen sind noch lange nicht zu Ende. Neue VOC können in jedem Winkel der Erde entstehen. Krause und Kollegen sehen die Entwicklung neuer oder modifizierter Vakzine auf internationaler Ebene, mit Federführung der WHO.

?Die Koordinierung ist von entscheidender Bedeutung bei der Beurteilung des Bedarfs an neuen oder modifizierten Impfstoffen, bei der Bewertung dieser Impfstoffe und beim Verständnis für das Risiko?, so ihre Einschätzung. ?Eine offene und wissenschaftliche Diskussion ist notwendig, um festzustellen, welche Varianten, die Anlass zur Sorge geben, Aufmerksamkeit erfordern.?

Das bedeutet: Die internationale Staatengemeinschaft braucht allgemeingültige Kriterien, um Vakzine bei neu auftretenden Varianten zu bewerten und ? falls erforderlich ? angemessen darauf zu reagieren. Als Blaupause eigne sich die Auswahl von Antigenen in Grippeimpfstoffen durch die WHO, schreiben die Experten. In die Entscheidung müssten epidemiologische Daten, Daten aus der Evolutionsbiologie sowie klinische, tierexperimentelle und In-vitro-Daten einbezogen werden.

?Durch die gemeinsame, offene Diskussion der Ergebnisse wird dieser Datenaustausch dazu beitragen, eine konsistente und durchdachte öffentliche Kommunikation über neue Varianten und ein angemessenes Vertrauen in Impfstoffe und in deren Entwicklung, Prüfung und Anwendung zu fördern?, hoffen Krause und seine Koautoren.