Dr. Bianca Bach



Erstmals ist es mit einer optogenetischen Therapie mithilfe einer signalverstärkenden Brille gelungen, einem durch eine Retinitis pigmentosa (RP) funktionell erblindeten Menschen wieder zu einem rudimentären Sehvermögen zu verhelfen. Prof. Dr. José-Alain Sahel vom Institut de la Vision an der Universität Sorbonne, Paris, stellte die Fallstudie jetzt in Nature Medicine vor.

Die neue Studie ist ein sehr bedeutender Schritt auf dem langen und schwierigen Weg, eine visuelle Prothese zu entwickeln. Prof. Dr. Michael Schmid
40 Jahre zuvor war die erbliche, neurodegenerative Augenerkrankung bei dem inzwischen 58-jährigen Patienten diagnostiziert worden. Zu Studienbeginn nahm er gerade noch Licht wahr, erkannte aber nichts. Nach Therapie konnte er im Verlauf des Follow-ups über 84 Wochen wieder verschiedene Objekte wahrnehmen und sie auch lokalisieren, zählen und gezielt berühren. Zugleich ließ sich im Mehrkanal-Elektroenzephalogramm (EEG) eine objektbezogene Hirnaktivität über dem visuellen Kortex ableiten.

?Sehr ermutigend? findet Prof. Dr. Michael Schmid vom Departement für Neuro- und Bewegungswissenschaften der Universität im schweizerischen Freiburg die berichteten Sehleistungen des Patienten. ?Die neue Studie ist ein sehr bedeutender Schritt auf dem langen und schwierigen Weg, eine visuelle Prothese zu entwickeln.? Ansätze dafür würden schon seit Jahrzehnten mit wechselndem Erfolg erprobt. ?Neu und spannend ist der Weg über die Optogenetik.?

Dies ist ein wichtiger Fallbericht und zugleich die erste in einer Fachzeitschrift veröffentlichte Studie über eine optogenetische Therapie zur Wiederherstellung des Sehvermögens. Prof. Dr. Zuho-Hua Pan
?Dies ist ein wichtiger Fallbericht und zugleich die erste in einer Fachzeitschrift veröffentlichte Studie über eine optogenetische Therapie zur Wiederherstellung des Sehvermögens?, betont auch Prof. Dr. Zuho-Hua Pan vom Kresge Eye Institute an der Wayne State University School of Medicine in den USA. Er ist einer der Pioniere der Technologie. ?Leider konnte die Studie nur einen behandelten Patienten mit der niedrigsten Dosis trainieren und testen. Das wiederhergestellte Sehvermögen scheint zudem stark begrenzt zu sein.?

Designerproteine mit Lichtpulsen stimulieren
Optogenetische Technologien ermöglichen es, die Aktivität von Zellen mit Licht zu kontrollieren. Mit einer Gentherapie schleust man dabei zunächst Fremd-Gene in Zielzellen ein, die anhand der genetischen Information lichtempfindliche Ionenkanäle, Transportproteine oder Enzyme produzieren. Diese Designerproteine wiederum können mit Lichtpulsen stimuliert werden und dann beispielsweise, wie im aktuellen Fallbericht, Ganglienzellen in der Netzhaut erregen. Diese leiten dann idealerweise elektrische Signale an höhere Hirnzentren weiter.

Mithilfe eines adeno-assoziierten Virus als Genfähre wurden dem Patienten einmalig 5 x 1010 Vektorgenome für das Protein ChrimsonR zusammen mit dem Fusionsprotein tdTomato in den Glaskörper des stärker betroffenen Auges injiziert ? nahe an die Fovea centralis, die Stelle des schärfsten Sehens.

Das Kanalrhodopsin ChrimsonR ist ein lichtempfindlicher Ionenkanal. Die Kombination mit dem rot-fluoreszierenden tdTomato erhöht die Expression von ChrimsonR auf der Zellmembran. ChrimsonR-tdTomato ist besonders empfindlich für Licht auf Wellenlängen um 590 nm. Das entspricht der Farbe von Bernstein an der Grenze von Gelb zu Orange. Solches Licht sei, so Sahel, sicherer und veranlasse die Pupille weniger, sich zu verengen, als blaues Licht, wie es für viele andere Sensoren verwendet werde.

Neuromorphe Kamera als Spezialbrille
In die verwendete Spezialbrille ist eine sogenannte neuromorphe Kamera eingebaut. Sie registriert Pixel für Pixel Unterschiede in der Lichtintensität in der Umgebung. Das transformiert sie in monochromatische Bilder und projiziert diese in Echtzeit mit 595 nm-Lichtpulsen auf die Netzhaut.

Diese Brille müsse vor allem verwenden werden, weil Kanalrhodopsin-exprimierende Netzhautneuronen im Allgemeinen nur eine geringe Lichtempfindlichkeit aufweisen, so dass man sehr helles Licht über die Brille projizieren müsste, um die transduzierten Neuronen in der Netzhaut zu aktivieren, erläuterte Pan.

Für die Aktivierung der ChrimsonR-tdTomato-transduzierten Netzhautneurone waren Lichtintensitäten von mindestens 1015 Photonen pro Quadratzentimeter und Sekunde erforderlich.

Verbesserung des Sehvermögens nach 7 Monaten
Vor der Injektion änderte die Brille nichts an der visuellen Wahrnehmung des Patienten. Nach 4,5 Monaten begannen die Forscher, ihn regelmäßig damit trainieren zu lassen. Ab dem 7. Monat bemerkte er bei Nutzung der Spezialbrille eine allmähliche Verbesserung seines Sehvermögens. Dies testeten die Wissenschaftler, in dem sie ihm in einem Abstand von 60 cm zu seinem Auge in einer zufälligen Reihenfolge und auch einmal 20 cm zur Seite verschoben, Objekte verschiedener Größe und in 3 Grauabstufungen auf einem weißen Tisch vorlegten. Es handelte sich um einen großen Gegenstand ? ein Notebook ? und um eine kleine Schachtel mit Heftklammern.

Das größere Objekt vermochte der Patient bei 36 von 39 Versuchen und damit in 92% der Fälle zu erkennen, zu lokalisieren und auch zu berühren. Das gelang signifikant besser als bei dem kleinen Objekt, bei dem nur 36% von 45 Versuchen erfolgreich waren. Die Graustufen machten keinen relevanten Unterschied.


In einem zweiten Test musste der Patient 2 oder 3 Becher, die an je einer von 6 möglichen Positionen in 60 bis 80cm Entfernung vom Patientenauge aufgestellt wurden, erkennen, zählen und darauf zeigen. Dafür hatte er je 15 Sekunden Zeit. Erkennen und Zählen gelang in 63% der Versuche, das Lokalisieren in 58%.

5 Monate später, in Woche 72, sollte der Patient in einem dritten Test jeweils entscheiden, ob ein Becher an einer fixen Position aufgestellt war oder nicht. Dabei erfolgten EEG-Ableitungen. Die Objekt-getriggerte optogenetische Stimulation führte dazu, dass die okzipital über der visuellen Hirnrinde abgeleiteten 14-Hertz-Alphawellen signifikant desynchronisierten ? ein Hinweis darauf, dass das teilweise Wiedererlangen der Sehkraft auch mit einer entsprechenden neuronalen Aktivität verbunden war.

Nach Protokoll erfolgten alle Tests in Innenräumen. Doch die Forscher interessierte auch, wie der Patient bei Bewegung im Freien zurechtkam. Tatsächlich konnte er Zebrastreifen erkennen und die weißen Streifen zählen. Im Verlauf berichtete er auch, im Alltag Teller, Tasse und Telefon zu erkennen, sowie Möbelstücke und Türen in einem Gang.

Vor und nach dem Eingriff wurde der Patient regelmäßig augenärztlich untersucht. Mit besonderem Augenmerk auf die Netzhautanatomie: Sie wurde mittels optischer Kohärenz-Tomographie (OCT), sowie anhand von Farbfotographien und Autofluoreszenzbildern des Augenhintergrunds begutachtet. Es wurden keine Veränderungen beobachtet. Intraokuläre Entzündungen oder andere unerwünschte Wirkungen am Auge oder allgemein traten nicht in Erscheinung.

?Eine Expression von Fotorezeptoren in Sekundärzellen der Retina wird nie die volle Sehfähigkeit zurückbringen können?, räumte Hegemann ein. ?Allerdings ist die Tatsache, dass ein optogenetisch behandelter Patient sich in seiner Umgebung visuell orientieren und die Zebrastreifen auf der Straße zählen kann, sicherlich ein toller Erfolg und ein Gewinn an Lebensqualität.?

Noch zahlreiche Verbesserungen nötig
Es sei derzeit noch unklar, wie lange nach der Erblindung das Gehirn noch die Fähigkeit habe, neue optogenetischen Signale zu verstehen und damit, wie lange nach Erblindung eine Therapie möglich sei?, erläutert Prof. Dr. Peter Hegemann von der Humboldt-Universität in Berlin.

?Interessanterweise?, so Pan, ?musste der Patient während der Sehtests eine Head-Scanning-Strategie anwenden.? Um Objekte aufzufinden, bewegte er den Kopf. ?Es ist nicht klar, ob der Patient überhaupt Sehschärfe gewonnen hat.?


Die Studienautoren vermuten, dass das optogenetisch aktivierte Netzhautareal insgesamt relativ klein ist. Objekte können daher nicht erkannt werden, wenn sie nicht in einer Linie mit dem Kamerazentrum liegen. Vom Primaten-Tiermodell her sei beim Menschen eine optogenetische Expression in einem Netzhautbereich von 2,5 mm Durchmesser zu erwarten.

?Die Expression wird in Zukunft noch gleichmäßiger über die Retina erfolgen müssen, es werden sicherlich weitere Kanalrhodopsine mit höheren Leitfähigkeiten eingesetzt werden und die Virustechnologie der Gentherapie wird sich sicherlich weiter verbessern müssen?, so Neurowissenschaftler Hegemann.

Schmid betont, dass es sich erst um ?einen allerersten Schritt beim Menschen? handelt. Um Therapieempfehlungen abzuleiten, sei es zu früh. ?Dafür werden Untersuchungen über einen längeren Zeitraum und an einer größeren Stichprobe von Patienten benötigt.?

Weitere Studienteilnehmer, alternative Verfahren
Der Patient, über den Sahel und Kollegen berichten, ist einer von geplant insgesamt 15 Teilnehmern der offenen Phase I/II-Studie PIONEER mit dem Gentherapievektor GS030-DP der Pariser Firma GeneSight Biologics. Andere Unternehmen arbeiten ebenfalls an optogenetischen Therapien für RP-Betroffene.

Pan berichtete beispielsweise von eigenen Modellversuchen mit einem lichtempfindlicheren Kanalrhodopsin. Es habe bei blinden Mäusen schon bei 1013-1015 Photonen/cm2/s Lichtintensität das funktionelle Sehvermögen wiederhergestellt ? was in etwa dem Übergang von Straßenbeleuchtung zur Helligkeit in einem Operationssaal entspreche. ?Wenn sich dies auf den Menschen übertragen ließe, bräuchten die behandelten Patienten bei den meisten normal vorkommenden Lichtverhältnissen keine Brille mehr zu tragen?, sagt der Biophysiker.

Weitere alternative Verfahren, die bei RP erforscht werden, sind etwa Stammzellbehandlungen und elektrische Retina-Chips. Und Gentherapien, die das jeweils defekte Gen ersetzen. Eine solche ist bereits zugelassen, aber bislang nur für RP-Patienten mit Mutationen im Gen RPE65, die noch über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen. Insgesamt sind mehr als 71 verschiedene Genmutationen als Ursache einer RP bekannt. Weltweit leiden über 2 Millionen Menschen daran.